多发性骨髓瘤（MM）是成人血液第二大恶性肿瘤，其特征是主要在骨髓中恶性浆细胞的失控扩张，约占全世界血液恶性肿瘤的15％和总癌症发生率的1.3％。随着人口老龄化的增加，全球范围内多发性骨髓瘤（MM）的发病率已上升至每年约86,000例，从而给临床和经济带来了巨大负担。
尽管在新型抗骨髓瘤药物和治疗策略（包括蛋白酶体抑制剂，免疫调节剂，组蛋白去乙酰基酶抑制剂，单克隆抗体，细胞疗法（CAR-T）和干细胞移植）中的发展取得了进展，但几乎所有患者最终会复发，并经常出现多药耐药性。

因此，至关重要的是进一步阐明获得性耐药对临床可用药物的潜在机制，以开发更有效的疗法。
遗传异常和表观遗传畸变在多发性骨髓瘤（MM）发病机理中起关键作用。

染色体异常（例如拷贝数变异，易位和突变）是引发多发性骨髓瘤（MM）的重要主要事件。

此外，异常的表观遗传环境，例如DNA甲基化和组蛋白修饰，进一步促进了多发性骨髓瘤（MM）疾病的进展。众所周知，异常组蛋白甲基化在多发性骨髓瘤（MM）发病机理中也起着重要作用，因为在具有基因突变的患者中发现了高水平的组蛋白甲基转移酶（HMT）和去甲基酶（HDM）。
在10-15％的多发性骨髓瘤（MM）患者中检测到染色体易位t（4; 14）（p16; q32），并导致成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）和多发性骨髓瘤SET结构域蛋白（MMSET）的过度表达。 MMSET编码的组蛋白甲基转移酶NSD2主要催化组蛋白H3赖氨酸36的二甲基化（H3K36me2），从而介导染色质结构重塑，基因转录激活，DNA修复和细胞存活。
此外，NSD2的过表达已被确定为多发性骨髓瘤（MM）的不良预后标志物，最近的研究表明NSD2通过H4K20me3介导的53BP1募集并增强DNA损伤修复来增强MM的耐药性。结果，H3K36me2的积累触发了转录组的改变，该转录组通过甲基转移酶KMT6A / EZH215的重新分布而有利于细胞存活。此外，NSD2通过调节非组蛋白-癌蛋白（例如p53和Aurora A蛋白）来增强多种细胞癌的抗凋亡作用，从而调节抗凋亡因子（例如MCL1和BCL216,17）。尽管在多发性骨髓瘤（MM）的遗传学上有这些实质性发现，但NSD2介导的耐药性获得机制仍未知。

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